• 一种噻吩硼酸酯的制备方法
    发布日期:2019-08-24 15:08   来源:未知   阅读:

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  本发明涉及一种噻吩硼酸酯的制备方法,该方法包括以下步骤:⑴将3‑噻吩甲醛、对甲苯磺酸一水合物、乙二醇、甲苯混合后,回流脱水反应后依次经萃取、干燥、过滤、旋干、洗脱,得到2‑(3‑噻吩基)‑1,3‑二氧戊环;⑵ 2‑(3‑噻吩基)‑1,3‑二氧戊环经氮气置换后,注入无水四氢呋喃,并滴加正丁基锂、异丙氧基硼酸频哪醇酯进行反应,经淬灭反应、萃取、干燥后旋干,加入二氯甲烷使其完全溶解,并加入石油醚直至无固体析出;最后旋蒸掉二氯甲烷、剩余石油醚后开始析出2‑硼酸频哪醇二酯‑3‑(1,3‑二氧戊环)基噻吩固体时,冷冻、抽滤,得到白色固体2‑硼酸频哪醇二酯‑3‑(1,3‑二氧戊环)基噻吩。本发明方法简单、收率高、易于工业化生产。

  本发明涉及医药、材料领域应用的有机中间体合成技术,尤其涉及一种噻吩硼酸酯的制备方法。

  噻吩类硼酸频哪醇酯作为重要的反应中间体,广泛应用在医药、化工、材料领域。拓展新型的噻吩硼酸酯的合成,在药物、有机材料的合成筛选上具有非常大的现实意义。但目前3醛基以及醛基前体的噻吩-2硼酸类衍生物很少被报道,其原因在于其反应前体制备困难,通过3-噻吩甲醛的溴化再偶联或者直接丁基锂拔氢制备硼酯,不能高效地得到本发明的目标产物。这就不利于后续的药物制备或者材料的模块组合筛选。此外,噻吩类硼酸衍生物还具有很高的附加值,研究噻吩类硼酸频哪醇酯的高效制备合成,无论是从潜在的开发意义,还是从生成角度来讲,都具有很大的现实意义。

  本发明所要解决的技术问题是提供一种方法简单、收率高、易于工业化生产的噻吩硼酸酯的制备方法。

  ⑴将3-噻吩甲醛、对甲苯磺酸一水合物、乙二醇、甲苯混合后,回流脱水反应后降至室温后经其体积0.5~2.0倍的饱和碳酸氢钠水溶液萃取1次,分别得到有机相A和水相;所述水相经等体积的乙酸乙酯萃取2次,得到有机相B;所述有机相A和所述有机相B合并后,依次经其质量5%-15%的无水硫酸钠干燥、过滤除掉干燥剂、旋干后,得到2-(3-噻吩基)-1,3-二氧戊环粗产品;所述2-(3-噻吩基)-1,3-二氧戊环粗产品经其质量1000~3000倍的石油醚-二氯甲烷混合液洗脱,得到2-(3-噻吩基)-1,3-二氧戊环;所述3-噻吩甲醛与所述对甲苯磺酸一水合物的摩尔比为95:1~105:1;所述3-噻吩甲醛与所述乙二醇的摩尔比为1:6~1:8;所述3-噻吩甲醛与所述甲苯的比例为1mol:1.0 L~1mol:10 L;

  ⑵所述2-(3-噻吩基)-1,3-二氧戊环经氮气置换三次后,注入无水四氢呋喃,降温至-70℃~-50℃,并在-65℃~-50℃下于10min内滴加正丁基锂;滴毕后保温10~30min,再滴加异丙氧基硼酸频哪醇酯进行反应,30min后自然升温到室温,然后加入氯化铵水溶液进行淬灭反应,得到2-硼酸频哪醇二酯-3-(1,3-二氧戊环)基噻吩粗产品,该2-硼酸频哪醇二酯-3-(1,3-二氧戊环)基噻吩粗产品经等体积乙酸乙酯萃取三次,合并有机相C;所述有机相C经其质量5%~15%的无水硫酸钠干燥后旋干,加入二氯甲烷使其完全溶解,并加入石油醚直至无固体析出;最后25~35℃旋蒸掉二氯甲烷、剩余石油醚后开始析出2-硼酸频哪醇二酯-3-(1,3-二氧戊环)基噻吩固体时,将旋蒸后的单口瓶置于-5℃冷冻5h后抽滤,得到白色固体2-硼酸频哪醇二酯-3-(1,3-二氧戊环)基噻吩;所述2-(3-噻吩基)-1,3-二氧戊环与所述无水四氢呋的比例为1mol:0.5 L ~1mol:2.5L;所述正丁基锂与所述2-(3-噻吩基)-1,3-二氧戊环的摩尔比为1:1~1.5:1;所述异丙氧基硼酸频哪醇酯与所述2-(3-噻吩基)-1,3-二氧戊环的摩尔比为1:1~1:1.125。

  所述步骤⑴中回流脱水反应条件是指温度为100~140℃,时间为6~10 h。

  所述步骤⑴中石油醚-二氯甲烷混合液是指将石油醚与二氯甲烷按2:1~5:1的体积比混合而成的溶液。

  1、本发明采用噻吩锂盐进攻异丙醇硼酸酯的办法,制备了2-硼酸频哪醇二酯-3-(1,3-二氧戊环)基噻吩,并通过便捷的方法将其提纯。

  2、本发明采用结晶的办法提纯硼酸酯,提高了硼酸酯的纯化效率,并有利于工业上的大规模生产。

  3、本发明制备了含有醛基前体的噻吩硼酸酯,其结构新颖独特,可以在发生SUZUKI偶联后,将乙二醇保护基团方便地脱除;还可以在醛的基础上进行各种反应或者官能团转化,为拓宽噻吩功能单元的构建提供了有效方法。

  ⑴将3-噻吩甲醛、对甲苯磺酸一水合物、乙二醇、甲苯混合后,于100℃回流脱水反应10h后降至室温后经其体积0.5倍的饱和碳酸氢钠水溶液萃取1次,分别得到有机相A和水相;水相经等体积的乙酸乙酯萃取2次,得到有机相B;

  有机相A和有机相B合并后,依次经其质量5%的无水硫酸钠干燥、过滤除掉干燥剂、35℃旋干后,得到2-(3-噻吩基)-1,3-二氧戊环粗产品;2-(3-噻吩基)-1,3-二氧戊环粗产品经其质量1000倍的石油醚-二氯甲烷混合液洗脱,得到2-(3-噻吩基)-1,3-二氧戊环。收率70.5%。

  其中:3-噻吩甲醛与对甲苯磺酸一水合物的摩尔比为95:1;3-噻吩甲醛与乙二醇的摩尔比为1:6;3-噻吩甲醛与甲苯的比例为1mol:1.0 L;石油醚-二氯甲烷混合液是指将石油醚与二氯甲烷按2:1的体积比混合而成的溶液。

  ⑵2-(3-噻吩基)-1,3-二氧戊环经氮气置换三次后,注入无水四氢呋喃,降温至-70℃,并在-65℃下于10min内滴加正丁基锂;滴毕后保温10min,再滴加异丙氧基硼酸频哪醇酯进行反应,30min后自然升温到室温,然后加入氯化铵水溶液进行淬灭反应,得到2-硼酸频哪醇二酯-3-(1,3-二氧戊环)基噻吩粗产品;

  该2-硼酸频哪醇二酯-3-(1,3-二氧戊环)基噻吩粗产品经等体积乙酸乙酯萃取三次,合并有机相C;有机相C经其质量5%的无水硫酸钠干燥后35℃旋干,加入二氯甲烷使其完全溶解,并加入石油醚直至无固体析出;

  最后25℃旋蒸掉二氯甲烷、剩余石油醚后开始析出2-硼酸频哪醇二酯-3-(1,3-二氧戊环)基噻吩固体时,将旋蒸后的单口瓶置于-5℃冷冻5h后抽滤,得到白色固体2-硼酸频哪醇二酯-3-(1,3-二氧戊环)基噻吩。收率75%。

  其中:2-(3-噻吩基)-1,3-二氧戊环与无水四氢呋的比例为1mol:0.5 L;正丁基锂与2-(3-噻吩基)-1,3-二氧戊环的摩尔比为1:1;异丙氧基硼酸频哪醇酯与2-(3-噻吩基)-1,3-二氧戊环的摩尔比为1:1。

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