• 度洛西汀中间体(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇合成工艺综述
    发布日期:2019-09-08 02:44   来源:未知   阅读:

  度洛西汀中间体(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇合成工艺综述

  收稿日期:2017年8月13日;录用日期:2017年8月24日;发布日期:2017年8月30日

  (S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇是抗抑郁药度洛西汀的重要中间体。本文根据起始原料的不同,将其合成方法概括为:乙酰噻吩法、噻吩法和噻吩甲醛法,分析了各种方法的工艺特点,并指出了(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇未来的发展趋势。

  度洛西汀(Duloxetine)是由美国礼来公司(Elililly)开发的一种安全有效的抗抑郁剂,是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再吸收抑制剂。随着全球抑郁人数越来越多,对于高效低毒的抗抑郁药的需求越来越大。相比于其他抗抑郁药物,如帕罗西汀、氟西汀和瑞波西汀等,度洛西汀具有更好的安全性和耐受性,更少的不良反应,且具有多样的治疗活性,因而销量逐年提高 [1] ,现已占据全球抗抑郁药销量榜的第一的宝座。

  为此,众多研究者致力于度洛西汀及其中间体的合成路线的探索,旨在寻找一条经济、环保、操作简单以及高收率的合成路线-基)丙醇(I),作为合成度洛西汀的关键中间体(),已成为众多研究者近年来关注热点。

  2. 度洛西汀关键中间体(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇的合成工艺

  本文根据不同的起始原料,将(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇的合成方法分为乙酰噻吩法、噻吩法以及噻吩甲醛法。

  以乙酰噻吩为原料,主要有两种方法:一种是与三聚甲醛或多聚甲醛和胺通过Mannich缩合,再经

  过不对称还原、进一步脱保护基得到目标产品;或者是通过溴代、还原、水解、环合以及开环得到目标产品。前者根据所用胺分为甲胺盐酸盐法和甲胺保护基法,后者一般为乙酰噻吩溴代法。

  此法将乙酰噻吩、三聚甲醛或多聚甲醛和甲胺盐酸盐通过Mannich法得到(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙酮盐酸盐,再经过不对称催化反应得到目标产品()。其中不对称催化剂常用金属不对称催化剂或酶。常见的金属不对称催化剂有:(1, 5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I) [2] ,二氯{(R)-(+)-二[二(3, 5-二甲苯基)膦基]-1, 1-联萘基}[(1R, 2R)-(+)-1, 2-二苯基乙烯二胺]钌(II) [3] ,二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II) [4] 等。所报道的酶来源于圆红冬孢酵母菌 [5] 、酿酒酵母(CGMCC No. 2230) [6] 、L-肉碱还原酶 [7] 、羰基还原酶(SEQ ID NO: 28) [8] 、壳聚糖 [9] 等。

  该工艺是目前研究较热门的方向,其具有收率高、步骤短、反应温和,具有潜在的工业化价值。但问题在于采用酶或者金属不对称催化剂会导致成本较高。

  此法将乙酰噻吩、三聚甲醛或多聚甲醛和甲胺衍生物通过Mannich法合成相应的(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙酮衍生物,通过不对称催化剂还原得到相应的(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇衍生物,再通过水解或还原得到目标产物()。其中R保护基为甲酸乙酯基、三氟乙酰基、羟基、甲氧基或者苯乙基,所用的不对称催化剂是(S, S)-N-(对甲苯磺酰)-1, 2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II) [10] 、二氯(对甲基异丙苯)钌(II) [4] 、R-2-甲基-CBS-恶唑硼烷 [11] 或Ni[(R)-2, 2-双(二苯基磷)-1, 1-联苯]二氧化钌 [12] 。当R基是甲酸乙酯基、三氟乙酰基或苯乙基时,可用氢氧化钾 [10] 或者碳酸钠 [4] 进行脱保护;当R是羟基或者甲氧基,可用锌粉/醋酸 [13] 或者镍粉 [14] 进行脱保护基。

  此法具有较好的专一性,副产物较少,但是由于保护基的存在,使得原料成本和步骤增长,成本增加。

  此法将乙酰噻吩先与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS) [15] 、液溴 [16] 或者溴化亚铜 [17] 反应得到溴代乙酰噻吩,在不对称催化剂氯化(均三甲苯)[(S, S)-N-(对甲苯磺酰基)-1, 2-二苯乙烯基二胺]钌(II) (RhCl[(S, S)- TsDPEN])的作用下得到具有R构型的醇,然后用硼烷二甲硫醚络合物还原得到噻吩丙胺醇,通过NN-

  羰基二咪唑(CDI)发生分子内缩合得到相应内酰胺化合物,其可以在氢化钠作用下与碘甲烷反应得到目标产物 [18] [19] [20] [21] ()。

  以噻吩为原料,先与3-氯丙酰氯发生傅克反应得到2-(氯丙酰基)噻吩 [22] [23] [24] ,以此为原料有两条合成路线,分别是叠氮转化法和直接还原法。

  此法在合成2-(氯丙酰基)噻吩的基础上,通过与叠氮化钠和硼氢化钠还原得到噻吩叠氮醇,再在脂肪酶作用下转化为立体异构体,然后在10%Pd-C还原下得到噻吩氨基醇,再与氯甲酸乙酯反应将氨基酯化,最后再四氢铝锂作用下得到目标产物 [24] ()。

  此合成路线是以噻吩甲醛为原料,与N, N-二烯丙基硫代乙酰胺通过组合催化剂[六氟磷酸四乙腈铜(Cu(CH3CN)4PF6), 1, 2-双((2S, 5S)-2, 5-二苯基膦)乙烷((S, S)-Ph-BPE)和对甲氧基苯氧基锂(Li(OC6H4-p-OMe))]得到R构型的硫代烯丙基胺噻吩醇,再通过四氢铝锂还原,氯甲酸甲酯酯化和四氢铝锂还原三步得到目标产物 [30] ()。

  本文基于合成(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇起始原料,将其合成方法分为乙酰噻吩法、噻吩法和噻吩甲醛法。由于噻吩法和噻吩甲醛法按照现有的工艺由于成本高,收率较低(20%~50%),因而离工业化还较远;而乙酰噻吩法由于路线%),将是今后工业化的发展方向。而所有方法关键点都在于如何将羰基直接转化成手性羟基的方法。一般用到的不对称催化剂有两大类,分别是金属不对称催化剂和酶催化剂,前者由于成本较高,还未有大范围的工业化;而后者由于反应温和又环保,且随着生物技术的提高,其工业化的潜力将越来越大。

  2016年台州市科技计划项目(162gy57);台州市“211”人才工程资助项目。

  吴佳佳,季程宇,谢童杰,马良秀,郝之奎,徐 峰. 度洛西汀中间体(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇合成工艺综述

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